Servier sert-il vraiment les intérêts de Procolaran* ?

  Quel intérêt informationnel nouveau apporte l’interdiction de la publicité de Procolaran* (ivabradine) de Servier ?

Alors qu’en général le contrôle de la publicité se concentre sur les opérations promotionnelles post commercialisation,  cette interdiction de publicité originale dont le texte est paru au Journal officiel du 7 Mars 2007 frappe une publicité pour un médicament en période de… pré-marketing. C’est une première dans la mesure où cette interdiction a frappé la promotion réalisée dans le court intervalle de temps séparant l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché de l’attribution du niveau de prix et des modalités de remboursement par la tutelle alors même que le produit n’est pas encore effectivement commercialisé.

Même si la période entre l’obtention de l’autorisation de commercialisation et l’obtention du prix est courte, il faut être gré à l’autorité de tutelle d’avoir clairement montré qu’il ne s’agit pas pour autant d’une période de non droit.  Autre intérêt  de cette interdiction de publicité, son caractère archétypal sur les motivations à l’origine des interdictions. En effet le journal officiel explicite des motifs classiques de nature à induire en erreur les prescripteurs tel que l’utilisation d’une étude dont la méthodologie ne permet pas de revendiquer l’allégation publicitaire. En l’occurrence ici la revendication d’une supériorité clinique par rapport à un produit de comparaison en s’appuyant sur une étude de non infériorité soit clairement en faisant appel à une méthodologie qui ne permet aucunement de démontrer ce qui est allégué. Un second motif classique est la minimisation d’effets indésirables pourtant clairement répertoriés. Dans le cas d’espèce, le texte du journal officiel explicite la décision des autorités relative à la promotion de Procolaran* : la publicité incriminée a rapporté la mention d’un taux d’effets indésirables de type oculaire de moins de 1% en occultant ostensiblement le taux de ce même effet pour le produit de comparaison utilisé dans l’essai clinique retenu et alors même que la fréquence de cet effet dans le dossier d’obtention d’autorisation de mise sur le marché du Procolaran* est de 14,5% et que de plus cet effet pour le Procolaran* de Servier est supérieur dans l’essai cité à celui du médicament de comparaison.   

Le texte du Journal officiel conclut sobrement que la présentation n’est pas objective et qu’elle est contraire aux dispositions de la loi. Deux remarques pour poursuivre : 

1/ Sachant que la promotion incriminée de Servier pour Procolaran* a pris la forme d’un poster scientifique il est difficile de ne pas évoquer l’intentionnalité de tromperie du laboratoire qui disposant de toutes les informations nécessaires, les a pourtant travesties à son profit. Ainsi si le code de la consommation s’appliquait au produit en lieu et place du code de la santé publique, Servier aurait pu être mis dans l’obligation de démontrer sa bonne foi versus l’intentionnalité de tromper. Dur, dur !! 

2/ Sachant que l’arsenal des sanctions permet pour une interdiction de publicité de procéder à une baisse de prix, nous constatons que le prix n’ayant pas encore été attribué pour Procolaran* lors de l’interdiction de publicité, il aurait tout à fait été possible d’appliquer cette mesure !  Quel Saint protège donc Servier ? 

Alors peut-être retiendra t’on l’interdiction de Procolaran* comme une double première : celle d’avoir été prononcée en période de pré-marketing mais aussi celle d’avoir renoncée à l’application de la mesure de sanction économique qui aurait été indiquée !  Pour reprendre le titre de ce billet, non seulement Servier n’a pas servi les intérêts de Servier et du Procolaran* en hypothéquant sa crédibilité alors même que le produit n’était pas encore disponible sur le marché mais de plus Servier contribue à ruiner les efforts déployés par le syndicat de l’industrie pharmaceutique et de nombreuses personnalités pour présenter positivement l’industrie pharmaceutique en qualité de secteur industriel contribuant à la santé publique et au bien être de la population. Prescrire est la seule revue médicale à se faire l’écho des interdictions de publicités médicales parues au journal officiel. Dans son numéro de Mai 2007, reprenant les motivations des interdictions de 3 produits dont le Procolaran, la rédaction de la revue conclue par : « Elargir les indications, minimiser les risques, supprimer des données défavorables, dénigrer les autres traitements : des recettes éprouvées du marketing pharmaceutiques au détriment des patients ». Même si la revue aurait pu citer ses références et spécifier pour contextutaliser l’information que les publicités interdites ne représentent qu’environ 5% du total des publicités contrôlées par la tutelle, il est grand temps que les acteurs d’un marketing pharmaceutique responsable qui se font régulièrement traiter à tort d’olibrius dénués d’éthique fassent place nette. Les effets d’annonces c’est pas mal, mais les comportements éthiquement responsables c’est mieux ! 

Bonne journée, Ethicaceutic / Kanga : sophia.emic@yahoo.fr

Pour de plus amples informations :

-  Journal officiel du 7 Mars 2007. Décision due 22 Janvier 2007 interdisant des publicités pour des médicaments mentionnés à l’article L.5121-1 du code de la santé publique.

-   La rédaction de Prescrire, 2007, Publicité : trois interdictions, 27, 283,347-348

-  Moreau, 2006, Publicité : le bilan des interdictions 2005, Bulletin de l’association française des affaires réglementaires, 51,10-13

Sanofi accomplira t-il l’Accomplia…ble ?

 Que restera t-il des 4 Milliards d’Euro de CA escomptés par les analystes financiers en 2012 pour Accomplia* ?  C’est cette question qui a fait reculer le titre Sanofi de plus de 6% au lendemain du refus de la commission consultative d’experts de la FDA d’autoriser la commercialisation de ce produit de Sanofi-Aventis aux Etats-Unis et donc selon toute vraisemblance une décision finale négative attendue pour fin Juin 2007.

Pour mémoire, les US représentent un marché d’environ 50% du Chiffre d’affaires mondial escompté et ne comptent que 2 médicaments « anti-obésité » autorisés, le Rimonabant, dénomination commune de l’Accomplia* aurait pu y réaliser une percée commerciale significative. La déception des marchés financiers est d’autant plus prononcée que les analystes donnaient 75% de probabilité positive à une autorisation et que les dirigeants de Sanofi partaient confiants… Trop confiants et forts des succès d’autorisation de commercialisation acquises dans 37 pays avec une commercialisation effective dans 18 pays dont la France.

Sachant que l’efficacité de la molécule sur la réduction du poids chez des diabétiques de type II insuffisamment contrôlés par un régime alimentaire bien conduit (indication retenue par les autorités françaises) ne fait pas trop l’objet de discussion au vu des essais cliniques comparatifs du dossier même si le maintien de l’amaigrissement à l’arrêt du traitement est loin d’être acquis, toute la discussion a porté sur la sécurité du médicaments. Le rejet de la commission US tient à l’accroissement des phénomènes dépressifs constatés sous Rimonabant par rapport au placébo. Nous vous passons le débat habituel sur la lecture divergente des taux obtenus pour l’un et l’autre et sur les conséquences de ces phénomènes dépressifs que l’on ne peut minimiser. Ce qui nous frappe c’est :

1/ Cette divergence transnationale des experts dans l’appréciation de la sécurité de la molécule Rimonabant qui laisseraient penser que les citoyens de certains pays seraient mieux ou moins bien protégés que les autres par rapport aux risques inhérents à la consommation de tel ou tel médicament. 37 pays ont autorisé le médicament et donc  jugé recevable la sécurité d’Acomplia* quand aux US celle ci est jugée insuffisante. Mais ce n’est pas une constante et nous avons aussi assisté à d’autres configurations nationales d’enregistrement. Nous entendons souvent mettre en avant des facteurs «psychologiques» selon lesquels la FDA “harcelée” par des plaintes du public et «harrassée» par des accusations de parlementaires après les déboires cardiovasculaires de Vioxx et d’Avandia serait d’une grande vigilance. Bien entendu les pays ayant accepté l’enregistrement du Rimonabant l’ont en général encadré par un libéllé de précautions et de contre-indications particulières mais est-ce suffisant ? On voit bien à travers ces lectures particulières du rapport bénéfice/risques que le risk assessment a de beaux jours devant lui. Alors que les consommateurs s’attendent à une grille de lecture uniforme homogène fiable et reproductible du rapport bénéfice/ risque ils peuvent visualiser comment dés la mise sur le marché les administrations nationales, supranationales et leurs experts apprécient et modulent celui-ci en utilisant toute une palette de formulations du risque que praticiens et au-delà les patients eux- mêmes sont censés devoir interpréter. Il n’y a donc rien d’étonnant à ce que ceux-ci disposant de moins d’informations interprétables en début de commercialisation que les éléments versés par les firmes dans le dossier aboutissent à des écarts comportementaux par rapport à l’intention première des commissions d’évaluation et d’autorisation. Et que fait la tutelle dans ses cas : elle reprend la main pour édicter une fiche de rappels des bonnes pratiques etc.… Nous ne pouvons nous empêcher de penser qu’il y aurait sûrement un travail d’explicitation à faire en amont de l’octroi des autorisations de mises sur le marché

2 / La position de Sanofi qui estimait, nous citons « que les risques pouvaient être gérés en émettant un avertissement contre la prise du médicament par des patients sous antidépresseurs » n’est nous paraît pas recevable : L’externalisation de la prise du risque sur les patients n’est pas acceptable même si le laboratoire ne peut se départir in fine totalement de sa responsabilité  ! D’une part on peut se poser les questions de base relatives à Combien de patients en général lisent les notices ? Combien de patients dépressifs lisent les notices ? Combien de patient les comprennent suffisamment ? D’autre part on peut se demander ce qui restera de cette timide évocation du risque quand la machine à promouvoir les bénéfices sera lancée à plein régime surfant sur la fantasmagorie anti-rondeur fantasmagorie. Dans un billet d’humeur et d’humour sur le thème « lettre d’un empêché d’exercer son métier aussi bien qu’il le voudrait », le Dr. Bruno Lopez s’adressant au président du syndicat des entreprises du médicament écrit : « Monsieur le président …. Nos patients sont un peu devenus les vôtres. Quand ils accèdent à nos bureaux ils sont déjà prémédiqués. Méticuleusement prémédiqués. Les patients sont vos visiteurs prémédicalisés… Nous sommes … les porteurs d’humanité empêtrés à démêler ce qui est progrès de ce qui n’est qu’innovant…De ce montage-là, nous ne pouvons plus en être, monsieur le président… » Alors oui les analystes financiers de Lehman Brothers et autres consorts devront revoir leur optimisme à la baisse et Sanofi devra renoncer à la bannière étoilée et se contenter de 37 accords de commercialisations soit malgré tout 37 étoiles à son étendard … Espérons simplement que dans ces pays là les consommateurs dépressifs chausseront leur lunettes demi-rondes à loupe grossissante pour retrouver dans les notices les risques qu’ils sont censés supporter.

 Après le « soit belle et tais toi » espérons que ces patientes et patients, visiteurs prémédicaux du Dr. Lopez n’appliqueront pas le « soit amaigri et tais toi» et qu’ils voudront bien en informer leurs médecins ! Pour ne pas pousser le bouchon trop loin, nous savons bien que les médecins s’acquitteront de leurs responsabilités professionnelles en prescrivant Accomplia* en fonction du rapport bénéfice/risques évalué spécifiquement pour chaque patient en particulier. Toutefois, un certain nombre pourraient tout aussi bien ne pas le prescrire car ils souhaiteraient aussi qu’en amont de la mise sur le marché des médicaments le tri soit plus sélectivement réalisé et qu’un peu de considération à leur égard soit de mise !

Bonne journée, Ethicaceutic / Kanga : sophia.emic@yahoo.fr

Pour en savoir plus :

- Agence de Presse Médicale : Forte volatilité en vue pour l’action Sanofi-Aventis avant l’examen d’Acomplia par la FDA avertit Lehman Brothers dépêche du 6/06/2007 ; Avis défavorable d’un comité consultatif de la FDA sur le rimonabant dépêche du 14/06/2007

- La Tribune : La pression s’accentue pou l’Acomplia de Sanofi-Aventis le 12/06/2007, Le titre Sanofi en chute après l’avis défavorable sur l’Acomplia le 14/06/2007

- Lopez B, 2007, Lettre d’un empêché d’exercer son métier à « les entreprises du médicament », Prescrire, 27,282,311.

Dites un chiffre qui finit par…Avandia !

  Quelle forme de succès Avandia apportera-t-il au laboratoire Glaxo Smith Kline ?

Anti-diabétique oral de type II programmé pour être le 2^ème contributeur en Chiffre d’Affaires d’un laboratoire qui en fait déjà beaucoup, Avandia a participé avant même sa mise sur le marché en 2000 aux effets de valorisation boursière de GSK. Aujourd’hui Avandia, objet d’un quadruple warning, médical, sociétal, financier et juridique,  participe surtout à l’évolution des inquiétudes des autorités de tutelle, des médecins, des patients, des responsables du laboratoire, des agences de cotation boursières, des actionnaires…

A première vue, Avandia donne surtout à GSK l’opportunité de se prévaloir d’un simili succès en terme de gestion des premiers jours de crise au prix d’un activisme hors normes et totalement spectaculaire alors même que c’est dans la durée et sur le fond que s’organiseront les enjeux… Nous allons vous faire vivre cette actualité : Tout aurait commencé le 21 Mai 2007 date à laquelle le New England Medical Journal (NEMJ) publie une méta-analyse révélant un sur-risque significatif de morbidité et de mortalité cardiovasculaire chez les consommateurs d’Avandia par rapport aux médicaments de référence. GSK réagit aussitôt et tenez vous bien entre le 21/05/2007 et le 6/06/2007 nous assistons à une déferlante de 10 dépêches de l’agence de presse médicale  accompagnant l’activisme de GSK et la dégringolade du cours de ses actions à la bourse. En moins de 2 semaines GSK trouve les ressources pour générer ou contrer 9 événements importants :  

1- Publier un communiqué de presse faisant état de « son fort désaccord » et produisant les résultats contradictoires d’études cliniques aux noms suggestifs d’ADOPT, DREAM et RECORD,

2 - Répondre à deux sénateurs qui ont mis en remis en cause l’autorisation de mise sur le marché du produit par la FDA et d’éventuelles pressions qu’auraient exercés GSK,

3 - Médiatiser un contre-éditorial du Lancet appelant à une approche plus mesurée de la publication initiale du NEMJ,

4- Intervenir par la bouche de son président devant l’assemblée générale des actionnaires pour rassurer sur la sécurité du produit alors même que les analystes financiers décotent toujours le titre,

5- Répondre à la  communication des sociétés d’études de marché sur le recul des prescriptions globales et sur l’assèchement des initiations de prescriptions,

6- Publier sous la plume du  directeur médical de GSK un courrier de réponse au NEMJ défendant par des arguments d’un niveau de preuve assez faible le produit tout en reconnaissant que des résultats concordant d’une métaanalyse antérieure réalisée par le laboratoire avait trouvé des résultats concordants dont la significativité statistique n’était pas probante, 

7- Exhiber en recours les données d’un registre observationnel d’une société de gestion des soins sur le suivi de 33 363 patients qui serait particulièrement rassurant. C’est un peu comme si  votre centre de soins mutualiste collectait des données médicales pour les mettre à disposition d’un laboratoire en cas de besoin. Etonnant non !

8- Réaliser une campagne de communication presse visant le grand public dans je cite «  une douzaine » de quotidiens nationaux d’outre-manche et d’outre-atlantique afin de rassurer les patients  pour un budget probable de 100.000 dollars la page!  

9- Publier selon une procédure dite « d’urgence » les résultats intermédiaires de l’étude RECORD sponsorisée par GSK dans le NEMJ montrant une augmentation mais non significative du risque cardiovasculaire du produit par rapport à ses comparateurs. Les conclusions modérées de l’article ne concordent toutefois pas avec les conclusions des 2 éditoriaux d’accompagnement de celui ci qui comme lors de la publication initiale incitent d’un et l’autre  à la prudence et à la nécessité d’une réévaluation. Bien entendu GSK conteste, crie à la partialité des auteurs et le titre continue de chuter…

Avatar attendu de ce tohu-bohu grotesque si le risque n’était pas avéré, le 12/06/2007 un cabinet d’avocat US lance une class action pour défendre les intérêts de devinez qui ? …Eh bien des actionnaires qui estiment que GSK disposait d’informations insuffisamment communiquées lors de leur acquisition et maintenant à l’origine de la baisse de leurs actifs ! Mais que GSK se rassure les patients lésés ne manqueront pas d’emboiter le pas aux actionnaires et d’autres class actions devraient suivre !  

Après ce bref résumé de l’actualité trépidante de GSK, nous vous proposons 5 éléments de réflexion plus globale à discuter :

 1_ Cette manie des laboratoires en général de toujours contester la validité de la méthodologie et des résultats des articles publiés par les revues référencées à comité de lecture tel que le NEJM quand précisément les résultats ne sont pas ceux escomptés. Nous n’aurions pas vu contester les articles dont les conclusions sont favorables même modestement aux produits promus. Dans le cas présent un comité de lecture indépendant a jugé que le travail méritait d’être porté à la connaissance de la communauté médicale. Les limites méthodologiques soulignés par les auteurs eux mêmes et l’éditorialiste du NEJM ne retirent rien à la validité du travail mais contribuent à le cadrer et à dimensionner son apport intrinsèque. Il est grand temps que les laboratoires le comprennent et l’acceptent. 

2_ Il faut s’attendre à ce que des effets indésirables objectivés par des études cliniques dans des proportions non statistiquement significatives finissent un jour ou l’autre avec le recul et à la faveur d’un nouveau design d’étude et/ou d’une nouvelle méthodologie statistique par devenir statistiquement significatifs. Ainsi le tour de passe-passe qui consiste à faire croire que ces effets indésirables n’existent pas sous prétexte qu’ils ne sont pas statistiquement significatifs finit par atteindre ses limites… ces effets existent bel et bien. La réaction habituellement observée consiste alors à produire comme contradicteur les études antérieures …justement celles qui avaient déjà montrées que les effets indésirables n’étaient pas statistiquement significatifs….donc (CQFD) ils n’existent pas ! 

3_  Il faut aussi continuer à s’interroger sur cette propension à autoriser la mise sur le marché de produits dont le rapport bénéfices/ risques n’est pas aussi favorable à distance qu’il semblait être au moment de la mise sur le marché. Nous sommes toujours frappés par les procès en laxisme d’évaluation initiale faits aux autorités de tutelle lors de la révélation d’effets indésirables graves à distance de la commercialisation. Outre que la révélation de ces effets signe la vaillance de la recherche post- marketing et de la pharmacovigilance, il faut garder à l’esprit qu’une évaluation par la force des choses formatée même dans le cadre d’un dossier d’évaluation très complet ne peut pas valoir la pragmatique révélatrice de prescriptions à des milliers de patients et dans le cas d’espèce d’Avandia à hauteur d’un Chiffre d’affaires mondial de 2,3 Milliards d’Euro en 2006… Il n’y a donc pas lieu de faire des autorités de tutelle les boucs émissaires systématiques d’une chronique d’une histoire annoncée tant pour les mauvaises nouvelles que pour les bonnes c’est-à-dire en fait le plus souvent la non majoration qualitative et quantitative  des effets indésirables déjà notifiés dans le dossier d’autorisation de mise sur le marché. A ce titre les attitudes de l’agence d’évaluation européenne, EMEA,  qui a intégré aux données du produit le risque cardiovasculaire en 2006 et de l’agence française, AFSSAPS, qui a gratifié Avandia d’une « absence d’amélioration du service médical rendu » sont en l’occurrence non critiquable. 

4_ L’explication du succès commercial de ce nouveau produit au moment même ou tombe aux USA le brevet du produit de référence, metformine, s’explique sans aucun doute par la puissance des efforts de promotion consentis et dont la finalité est moins de pervertir le rapport bénéfices/ risques que de distordre le rapport bénéfices / sacrifices en magnifiant les bénéfices immédiats tel que la qualité du contrôle glycémique et en minorant les éventuels sacrifices plus tardifs qui pourraient se manifester tel l’occurrence cumulative d’effets indésirables au fur et à mesure que s’accroissent les volumes des prescriptions. Sans ce biais de minoration des éventuels sacrifices tardifs au profit des bénéfices immédiats il ne peut y avoir d’intérêt de prescription d’Avandia par rapport aux produits de référence qui ont fait leurs preuves. On se demande bien du reste en tant que patient potentiel au nom de quoi nous accepterions de nous lester d’un produit dont on sait qu’il augmente le risque d’insuffisance cardiaque, de perte osseuse, de mauvais cholestérol sans compter d’autres effets plus communs ou exotiques qui pourraient encore apparaitre.   

5 _ Enfin nous persistons à penser que cet activisme per-critique de GSK au titre du management de crise n’a fait qu’aggraver les choses en termes de lisibilité de l’impact des événements, de confiance du corps médical et des patients et de transparence vis-à-vis des autorités de tutelle et des instances boursières. Il faudra bien que GSK finisse par ce rendre à l’évidence que ce qui est caché fini par transparaître, que tout n’est pas achetable et notamment pas la recherche clinique indépendante fût-elle non exempte de limites et qu’on n’anesthésie pas la sens critique échaudés des prescripteurs et clients potentiels par une danse de saint gui  des chiffres là où l’humilité aurait mieux convenue. 

En conclusion si GSK nous a abreuvés de chiffres censés être plus ou moins rassurants, s’il fallait pour reprendre le titre de ce long billet… Donner un chiffre qui finit par Avandia ce serait sans conteste…0 en management de crise! 

Bonne journée.Ethicaceutic / Kanga : sophia.emic@yahoo.fr

Pour plus d’informations :

http://www.apmnews.com/main.php

http://www.thelancet.com/ 

http://content.nejm.org/